Contexto: El virus sincitial respiratorio (VSR) es causante de un número sustancial de muertes en niños globalmente, producto de infecciones agudas del tracto respiratorio inferior (IATRI). Para evaluar la incidencia del VSR entre niños, realizamos un estudio prospectivo usando una cohorte de nacimiento compuesta de niños de 0 a 2 años de edad en Managua, Nicaragua.

Métodos: Se les realizó la prueba para detectar infección del VSR usando la reacción en cadena de la polimerasa con retro-transcriptasa a los participantes que llenaban los requisitos sintomatológicos (fiebre, historial de fiebre, o síntomas respiratorios severos [apnea, estridor, aleteo nasal, disnea, tiraje intercostal y/o cianosis central]). Se consideraron infecciones agudas del tracto respiratorio inferior aquellas con un diagnóstico de neumonía, bronquiolitis, bronquitis o hiperreactividad bronquial. Se calculó la incidencia e intervalos de confianza del 95% usando la distribución de Poisson.

Resultados: En este estudio participaron un total de 833 niños, 289 (34.7%) niños tuvieron al menos un episodio de infección causada por VSR confirmada por medio de prueba de laboratorio, y 156 (18.7%) tuvieron una infección aguda del tracto respiratorio inferior asociada al VSR (IATRI-VSR). La incidencia de infección con VSR sintomática fue de 248.1 casos por cada 1000 años-persona (intervalos de confianza de 95% [IC]: 223.2, 275.7). Mientras que los infantes de 6 a 11 meses tuvieron la incidencia más alta de enfermedad sintomática del VSR (361.3/1000 años-persona, IC 95%: 304.4, 428.8). Los infantes <3 meses tuvieron la incidencia más alta de enfermedad del VSR severa (incluyendo hospitalizaciones asociadas a la enfermedad y/o IATRI severas). También desde un 25 a 37.5% de muertes por causa médicas en este estudio estuvieron asociadas a la infección del VSR (n=8).

Conclusiones: Existe una carga sustancial del VSR entre niños de <2 años en las comunidades en Nicaragua. La infección del VSR también fue una importante causa de mortalidad infantil entre los participantes. El desarrollo e implementación de medidas efectivas de prevención y tratamiento de la enfermedad del VSR podría reducir significativamente la severidad de la enfermedad y su tasa de muerte alrededor del mundo.

El virus respiratorio sincitial (VSR) es un causante importante de infecciones agudas del tracto respiratorio inferior (IATRI) tales como la neumonía y la bronquiolitis, especialmente en niños. En el 2015, se estima que hubo alrededor de 33.1 millones de casos de IATRI asociadas a infección con VSR (IATRI-VSR) a nivel mundial, de los cuales 3.2 millones necesitaron ser hospitalizados [2]. Esta carga es particularmente importante entre niños menores; entre infantes de <6 meses, se calcula que hubo 1.4 millones de hospitalizaciones como resultado de las IATRI-VSR y 27,300 muertes hospitalarias [2].

Existen desigualdades importantes en la distribución de la mortalidad asociada con el VSR; ya que se estima que el 99% de las muertes hospitalarias ocurren en países de bajos o medios recursos (PBMR) [3]. En Nicaragua, las infecciones respiratorias agudas y severas (IRAS) causadas por agentes transmisibles siguen siendo una importante causa de muerte entre niños de <5 años [4]. Aunque en los últimos años, se han hecho esfuerzo para entender mejor la carga del VSR a nivel global, todavía existen importantes brechas de conocimiento especialmente en los PBMR. Aunque varios estudios han hecho uso de cohortes hospitalarias para estudiar su epidemiología [5–11], hay pocos estudios a nivel comunitario [12–16].

La infección del VSR se manifiesta clínicamente con síntomas respiratorios como la tos, la rinorrea y la dificultad para respirar. Se estima que un 97% de niños de 2 años ya están infectados con el VSR [17]. EL VSR también está relacionado con el desarrollo de enfermedades severas y se considera la causa viral más común de la neumonía entre niños <5 años [18]. En Nicaragua, la temporada en la cual las enfermedades respiratorias son más frecuentes puede perdurar desde junio hasta febrero. Mientras que ya se han documentado los patrones estacionales de la influenza en Nicaragua [19], no existe información paralela en cuanto al VSR y otros virus respiratorios.

Como resultado de su ubicuidad y potencial de causar enfermedades severas, el VSR ha sido por mucho tiempo un candidato para el desarrollo de una vacuna. Un estudio documentó que actualmente existen 21 vacunas y anticuerpos monoclonales que se encuentran en desarrollo y bajo investigación en estudios clínicos [20]. Para asegurar la continuidad de estas inversiones y sus futuras implementaciones, es de suma importancia expandir el conocimiento de la epidemiología del VSR. El propósito de este estudio es evaluar la incidencia del VSR entre niños menores en Nicaragua, que es un país tropical y de bajos recursos en Centroamérica [21]. Para realizar este estudio hicimos uso de la Cohorte de Nacimiento de la Influenza en Nicaragua [22], la cual fue diseñada originalmente para estudiar la incidencia de la influenza, pero también brinda una oportunidad única para investigar otros patógenos respiratorios como el VSR.

Desde septiembre del 2011 hasta septiembre del 2016, se reclutaron 833 infantes y todos fueron incluidos en este estudio. El tiempo promedio de seguimiento de los participantes fue de 1.7 años (19.9 meses) (Cuadro 1). Un total de 9 infantes (1.1%) fallecieron, de los cuales 8 (88.9%) fueron por causas médicas y 1 (11.1%) uno por causas desconocidas. Más del 75% de los participantes completaron el estudio (n=629), mientras que el 23.4% (n=195) fueron retirados o se perdieron antes de que el estudio finalizara. La razón más común por la cual los participantes fueron retirados o se perdieron (60.3%, n=123) fue porque se mudaron del área de estudio. No observamos ninguna diferencia demográfica sustancial entre los infantes que completaron y aquellos que no completaron el estudio (Cuadro Suplementario 1). Los participantes tuvieron un total de 17,209 visitas médicas, de las cuales 15,508 (90.1%) fueron para tratar una enfermedad aguda. La mediana del número de visitas clínicas por cada participante fue de 18 (Rango Inter-cuartil: 20), y 814 (97.7%) participantes tuvieron al menos una visita durante el estudio.

Usando datos provenientes de una cohorte propsectiva de nacimiento a nivel comunitario, encontramos una alta tasa de incidencia de enfermedad sintomática causada por VSR entre niños de <2 años en Nicaragua. Los infantes de <3 meses con infección severa del VSR tuvieron las tasas más altas de IATRI-VSR severas y hospitalizaciones. En esta cohorte de nacimiento, la enfermedad causada por VSR confirmada por medio de prueba de laboratorio se asoció a un tercio de las muertes observadas. Esta población no se ve afectada por muchos de los patógenos más comunes que contribuyen a la mortalidad infantil en los PBMR, ya que >98% de los niños reciben todas las inmunizaciones recomendadas por la OMS [27]. Además, en esta población la prevalencia del VIH es baja [28], y la malaria está ausente, lo cual sugiere que el VSR contribuye a un número sustancial de muertes infantiles. Este hallazgo tiene importantes implicaciones para aquellos países que tienen cobertura completa bajo el Programa Amplio de Inmunizaciones (PAI) pero que, aun así, se esfuerzan por reducir la mortalidad infantil.

Nuestras estimaciones son similares a aquellas provenientes de otras partes del mundo que ya han sido publicadas [12,13,29]. En un resumen acerca de la carga global de las IATRI-VSR publicado en el 2015, Shi y otros reportaron tasas de incidencia desde 26.6 hasta 343.8 por cada 1000 años-persona entre infantes de 0 a 5 meses, desde 18.0 hasta 338.1 entre infantes de 6 a 11 meses, y desde 21.8 hasta 304.3 entre niños de 12 a 23 meses [2]. Un estudio que se llevó a cabo en las sierras peruanas, publicó las estimaciones más altas en todos los grupos de edad de todos los estudios considerados – las cuales eran aproximadamente el doble de las segundas estimaciones más altas (Cuadro Suplementario 5) [2, 30]. Nuestras estimaciones de la incidencia de IATRI-VSR son similares a la mayoría de estudios a los que Shi y otros se refieren (es decir: 67, 160, and 93 por cada 1000 años-persona entre niños de 0 a 5, 6 a 11, y 12 y 23 meses respectivamente). Por otra parte, a diferencia de otros estudios, en nuestro estudio las tasas de infección con VSR sintomáticas e IATRI más altas de todos los grupos de edad las encontramos en el grupo de 6 a 11 meses. Es posible que nuestras estimaciones estén sesgadas por la inclusión la fiebre reportada o confirmada a la definición de la enfermedad del VSR sintomática, ya que la fiebre se vuelve más común con la edad. Sin embargo, un estudio en Guatemala [31] reportó una tendencia similar, lo cual sugiere que existen variaciones regionales que pueden afectar la distribución de la incidencia de la enfermedad del VSR en diferentes edades.

Existen pocos estudios acerca de la incidencia del VSR a nivel comunitario en los PBMR, especialmente aquellos en Centroamérica [2]. Shi y otros compilaron datos provenientes de 329 estudios, de los cuales solo 14 (4%) se realizaron a nivel comunitario y los casos se identificaron activamente [2]. De estos 14, solo uno se llevó a cabo en Centroamérica (Guatemala) [31]. El estudio en Guatemala reportó una tasa de incidencia de neumonía a causa del VSR entre niños de ≤18 meses de 143.6 por cada 1000 años-persona (IC 95%: 116.2–177.3) [31]. Es probable que la tasa de incidencia proveniente de la población guatemalteca fue más alta que la identificada en nuestro estudio (70.6 casos por cada 1000 años-persona (IC 95%: 58.0, 85.8) – Cuadro Suplementario 5), porque los casos de IATRI-VSR se confirmaron de una muestra de niños diagnosticados con neumonía por un médico, y no de toda la población.

La identificación y cuantificación de la mortalidad asociada al VSR representa un reto, y el lapso de tiempo adecuado que se debe de usar para clasificar las muertes asociadas al VSR todavía es objeto de debate [32]. Es posible que el pico de muertes se dé semanas después de la infección con VSR y puede estar asociado a infecciones bacterianas secundarias [33–35]. Un estudio reciente acerca de la mortalidad asociada al VSR en Minnesota incluyó muertes que ocurrieron dentro de un lapso de hasta 8 semanas después que se comprobó la infección en el laboratorio [36]. Por otra parte, la cuantificación de la mortalidad asociada al VSR en estudios comunitarios se ve limitada por el bajo número de casos que resultan en muertes. Sin embargo, en nuestro estudio, de las 8 muertes por causas médicas, 2 parecen estar directamente vinculadas al VSR porque ocurrieron dentro de las dos semanas después del inicio de la enfermedad y fueron confirmadas en el laboratorio. La tercera muerte que ocurrió 6 semanas después de comprobarse en el laboratorio, también podría atribuirse a la enfermedad del VSR. Por ende, podemos asociar del 25 al 37.5% de las muertes médicas a la enfermedad del VSR.

Este estudio cuenta con varias ventajas. Este estudio a nivel comunitario ofrece datos, nunca antes documentados, acerca de la carga del VSR en un PBMR, donde una parte sustancial de la población no busca atención médica para tratar enfermedades severas. El estudio siguió a los participantes desde su nacimiento y se identificaron las enfermedades respiratorias activamente cada semana durante todo el año. Este estudio longitudinal de cohorte prospectivo nos permitió calcular la incidencia y evaluar cuatro epidemias estacionales del VSR. Finalmente, al incluir neonatos, pudimos documentar las tasas de VSR en un grupo de edad que no ha sido estudiado antes.

Varios estudios a nivel hospitalario han demostrado que la inclusión del síntoma de la fiebre (--≥38°C-medida-o confirmada) a la definición de casos de enfermedad del VSR, especialmente en muestras compuestas de niños pequeños, de <1 año, resulta en una subestimación de casos [37–39]. Los estudios como este que hacen uso de cohortes, originalmente diseñados para estudiar la influenza, son propensos a estas subestimaciones, ya que la definición de enfermedades respiratorias es parecida a la manifestación clínica de la influenza que generalmente viene acompañada de fiebre. A diferencia de otros estudios como por ejemplo el de Saha [38], Nyawanda [37], y Rha [39] y otros, en los cuales se hicieron comparaciones de incidencia usando diferentes definiciones de la enfermedad, en nuestro estudio realizamos un análisis de sensibilidad para evaluar el impacto en la incidencia al incluir sólo los casos que presentaban con fiebre confirmada por un médico o enfermera (y no solo fiebre reportada). Si la fiebre confirmada clínicamente hubiera sido un requisito sintomatológico para que se le realizara la prueba del VSR a los participantes, nuestras estimaciones de incidencia hubieran bajado desde un 30 a 70% dependiendo de la edad del infante. Estos hallazgos resaltan la importancia de desarrollar definiciones objetivas de casos con VSR – que es uno de los objetivos de la Iniciativa Global para la Vigilancia del VSR de la OMS [40]. Aunque es posible que nuestra definición de casos no haya capturado algunos casos sintomáticos de infección del VSR – especialmente entre los infantes <1 año –la mayoría de estos casos probablemente manifestaron enfermedad leve. El hecho de que incluimos síntomas respiratorios severos (independiente de la ocurrencia de fiebre o historial de fiebre) en nuestra definición de casos, sugiere que las estimaciones de incidencia de la enfermedad severa del VSR son aproximaciones cercanas a la verdadera carga de esta enfermedad. Ya se están realizando estudios para determinar los factores de riesgo y de pronósticos que contribuyen a esta carga viral en esta población.

Este estudio demuestra que existe una carga sustancial del VSR entre niños nicaragüenses de <2 años. La importancia del VSR en estas comunidades es indiscutible al considerar también su alta tasa de mortalidad infantil. Estos hallazgos demuestran la importancia de estudiar el costo y beneficio de las intervenciones actualmente en desarrollo para combatir la enfermedad del VSR, especialmente aquellas dirigidas hacia grupos de alto riesgo como lo son las mujeres embarazadas y los niños pequeños. Por ende, el desarrollo e implementación de medidas efectivas de prevención del VSR representan una excelente oportunidad para reducir la morbilidad y mortalidad entre niños pequeños en Nicaragua y otros PBMR.

Los hallazgos y conclusiones en este reporte pertenecen a los autores y no necesariamente representan la posición oficial del Centro de Control y Prevención de Enfermedades.

Autor correspondiente: Aubree Gordon: Escuela de Salud Pública de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, Michigan, 48109 (gordonal@umich.edu, 734–763–3580)

Autor correspondiente alternativo: John Kubale: Escuela de Salud Pública de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, Michigan, 48109 (jkubale@umich.edu, 513–304–1938)